Генетические исследования при спонтанных абортах
После первого сообщения Penrose и Delhanty появились многочисленные публикации ряда авторов о том, что в 20–30% самопроизвольных выкидышей были обнаружены структурные или численные аномалии хромосом, а именно около 90% анэуплоидий, из которых на первом месте стоят Х-моносомия, трисомии в группах DIE или полиплоидия (чаще всего триплоидия).
Н. П. Бочков и Н. С. Стонова, осветив хромосомные и геномные мутации как летальные факторы у человека, останавливаются на исследовании кариотипов при спонтанных абортах, приводя данные о частоте и типах таких хромосомных аномалий, как моносомия, трисомия, триплоидия, тетраплоидия, мозаицизм, транслокации и другие структурные перестройки. Далее они приводят интересные данные о хромосомных аномалиях у мертворожденных и умерших детей, а именно: летальность при аутосомных аномалиях и при аномалиях в системе половых хромосом.
Среди новорожденных хромосомные аберрации встречаются лишь в 0,5–1,6% случаев; наибольшая же часть эмбрионов и плодов с патологической хромосомной субстанцией погибает в первые месяцы внутриутробной жизни.
При спонтанных абортах наблюдались изменения хромосом, которые возникали либо de novo в процессе гаметогенеза или в постзиготной фазе; они мало опасны в смысле рецидивирования при новой беременности.
По суммарным данным разных лабораторий всего мира, касающимся исследования хромосом при спонтанных абортах, Н. П. Бочков и Н. С. Стонова, а также Massobrio и соавт. (1971) указывают, что в первые месяцы беременности процент спонтанных абортов на почве хромосомных аномалий достигает 29, в последующие же месяцы он снижается до 11, в то время как среди новорожденных младенцев частота хромосомных аномалий составляет всего около 1 %. Исследование эмбрионов при медицинских абортах выявило частоту хромосомных аномалий в пределах 2%.
Исследование больных показало значительную изменчивость клинических проявлений определенных форм хромосомных аномалий (от легких форм заболевания с единичными признаками того или иного синдрома до очень тяжелых форм его). Это представление может быть расширено на основании исследования кариотипов эмбрионов и плодов при спонтанных абортах: одни и те же хромосомные аномалии вызывают в одних случаях определенные синдромы и тяжелые пороки развития, в других же – гибель на самых ранних этапах эмбриогенеза. К этиологическим факторам различных хромосомных нарушений авторы относят: 1) возраст матери и перезрелость плодного яйца; 2) возраст отца; 3) применение гормональных противозачаточных средств; 4) некоторые психофармакологические средства; 5) противо-диабетические препараты; 6) вирусные инфекции (краснуха, корь, вирусный гепатит); 7) бактериальные и протозойные инфекции (стрептококк, микоплазма, токсоплазма); 8) аутоиммунные заболевания; 9) лучевые воздействия.
У матерей пожилого возраста чаще рождаются дети с трисомией, при лучевом поражении чаще бывают структурные аномалии, при вирусном поражении – трисомия и изменения структуры, при применении оральных противозачаточных средств – полиплоидия.
В обзоре зарубежной литературы за 1961 –1970 гг. (Massobrio и соавт.) приводятся следующие результаты кариотипирования при 2291 спонтанном аборте (исследования были произведены в 32 генетических лабораториях). Аномалии хромосом у плодов были выявлены в 657 случаях, а именно – аутосомгая моносомия в 2 случаях, моносомия X – в 137, двойная монссомия в 2 случаях, трисомия А – в 19, трисомия В – в 6 случаях, трисомия С ~ в 40 случаях, трисомия D – в 67 случаях, трисомия Е – в 106, трисомия F – в 10, трисомия G – в 66, двойная трисомия – в 12; триплоидия – в 109; тетраплоидия – в 28; мозаицизм–в 35; транслокация хромосом – в 13 и ряд других аномалий в остальных случаях. Отмечена высокая частота болезни Дауна у плодов матерей старше 38 лет.
Pelz приводит обзор литературы о значении цитогенетических находок при патологических исходах беременности. Обследовано было 1593 спонтанных аборта, произведено 917 исследований плодов при досрочно наступивших родах; кроме того, автор провел исследования у 550 взрослых обоего пола, в семьях которых имели место привычные патологические исходы беременности. Хромосомные аберрации как эндогенная причина спонтанных абортов были установлены в 22% случаев. Частота хромосомных аберраций при спонтанном выкидывании человеческих зародышей примерно в 50 раз превышает таковую у живорожденных. Большей частью определялись генные мутации.
При исследовании эмбрионов и плодов, выкинутых между 13 и 26 неделями беременности, практически определялись только структурные аномалии хромосом и аутосомные и гоносомные мозаики.
Как впервые указал Сагг, для практической деятельности врача большое значение имеют указания на использование индуцирования овуляций (при приеме кломифена) и на оральное применение контрацептивных таблеток, что может привести к нарушению разделения (распределения) хромосом.
По данным хромосомные аномалии имеют место в 60% случаев наступления спонтанных выкидышей. Частота этой патологии, по материалам разных авторов, заметно варьирует, что можно объяснить неодинаковой методикой получения материала для исследований и от числовых вариаций.
Трисомии А, В, С, 16F, триплоидии, тетраплоидии всегда детальны; в редких же случаях рождения плода отмечается большое количество различных аномалий развития.
При привычном выкидыше и патологическом исходе беременности в основном наблюдаются структурные аберрации, например, транслокации, дупликации, инверсии. Поэтому постоянно встречается опасность внутриутробной гибели плода. Это связано с наследственной передачей хромосомных аберраций, в чем заключается существенное патогенетическое отличие по сравнению с численными их аберрациями. Отклонения в нормальном распределении хромосом ведут к возникновению строго определенных уродств в зависимости от того, какая из хромосом оказалась у больного в избыточном или недостаточном числе. Полное соответствие между «поведением» хромосом и распределением признаков в потомстве гетерозигот особенно ярко выявляется при изучении комбинации наследственных задатков. Задатки, комбинирующиеся свободно, расположены в разных парах хромосом; те, которые передаются преимущественно совместно, образуя группу сцепления, расположены в одной хромосоме.
При морфологическом и морфометрическом исследовании плацент при летальных хромосомных аберрациях у 700 эмбрионов, полученных при спонтанных выкидышах, в большинстве случаев в плодном яйце Philippe удалось установить различные изменения кариотипа, чаще всего летальную триплоидию. Выкидыш наступал в течение первых 10 недель. При трисомии плодное яйцо погибает в первые 23 дня после оплодотворения. Автором описаны резко выраженные изменения в ворсинах хориона (отек, рваные контуры, микрокисты, увеличение диаметра ворсин и др.). При моносомии X возникают подхориальные тромбозы, иногда определяются добавочный узловатый амнион, скопления фибрина и пролиферация цитотрофобласта.
При привычных прерываниях беременности неясного происхождения необходимо предпринимать одновременный хромосомный анализ как у абортусов, так и у обоих родителей. По данным литературы, в каждом 10–20-м случае привычного выкидыша один из партнеров является носителем сбалансированной хромосомной аномалии, которая у него бессимптомна, однако может передаваться по наследству и обусловить тяжелые повреждения новорожденного. Около 5% дауновских аномалий являются наследственными формами; в таких случаях один из родителей – носитель сбалансированной транслокации.
Как удалось установить Weise, хромосомные аномалии были в 3 случаях причиной анэнцефалии, которая, как известно, кончается нередко досрочным прерыванием беременности.
