Обоснование к применению антигипоксантов в акушерской практике

Последние 20 лет в нашей стране активно разрабатываются вопросы использования антигипоксантов, специальных средств для терапии гипоксических состояний. Под прямыми антигипоксантами понимают лекарственные средства, которые позволяют уменьшать или ликвидировать последствия кислородного голодания и не обладают иными фармакологическими свойствами.

В настоящее время известны несколько групп антигипоксантов: улучшающие кислородотранспортную функцию крови; действующие на клеточном уровне; снижающие кислородные запросы тканей; активаторы анаэробного синтеза АТФ и гликонеогенеза; образователи искусственных редокс-систем; стабилизаторы биологических мембран.

Организм плода с точки зрения энергетического обмена обладает рядом существенных особенностей:

• ограниченные возможности транспорта кислорода;
• превалирующая роль гликолиза в энергетическом обмене, особенно при экстремальных условиях;
• критические уровни кислотно-основных параметров крови плода, т. е. относительно низкая буферная емкость крови и иных средств, которая быстро истощается во время родов или иных экстремальных ситуаций;
• ограниченные транспортные и обменные возможности lля освобождения от избытка углекислоты.

Учитывая эти особенности энергетического обмена плода идеальный антигипоксант должен обладать следующими свойствами; улучшать транспорт кислорода за счет увеличения сродства гемоглобина к кислороду и передачи его к органам с более низкими пороговыми значениями напряжения кислорода; способностью как непосредственного, так и опосредованного воздействия на кислотно-основное состояние плода с целью разгрузки буферных систем; экономить потребление кислорода тканями плода.
Исходя из этого, с целью поиска наиболее эффективных антигипоксантов для акушерской практики, вначале мы провели экспериментальные исследования по изучению антигипоксантов, обладающих различными патогенетическими механизмами воздействия.

Экспериментальная проверка противогипоксической активности и основных фармакологических свойств и фармакокинетики была проведена в 155 опытах на мышах, в 136 на самках кролика и в 24 на собаках.
В 148 опытах на 423 плодах с созданием моделей острой и хронической гипоксии плода исследовали сравнительную эффективность антигипоксантов из различных фармакологических групп (гутимина, ацидоза, олифена, амтизола, полу-альдегида янтарной кислоты, тримина). Исследования проведены на плодах самок кролика при сроке беременности 28-30 дней.

Ход эксперимента: самкам кролика внутривенно вводили промедол (5-10 мг/кг массы тела животного) и производили срединную лапаротомию, в рану во влажные подогретые до температуры тела салфетки выводили оба плодов мести лища. После этого в тело 2-3 плодов одного рога матки вводили однополюсные ЭКГ электроды и двухполюсные точечные реографические электроды плоду максимального размера. Плоды второго рога также подключались к функциональной аппаратуре, но служили в качестве контрольной группы. Затем перевязывали все преплацентарные сосуды в первом роге после введения антигипоксанта, а во втором роге - до введения лекарственных средств. Регистрация ЭКГ плода и его трансторакальной реограммы проводилась вплоть до исчезновения электробиопотенциалов.

После извлечения рогов матки в основном и контрольном рогах перевязывали примерно 50% преплацентарных сосудов, затем зашивали рану брюшной полости провизорными швами с последующей активной антибактериальной терапией, оставляли животное интактным в течение суток. Через 24 и 48 ч после перевязки сосудов вновь извлекали маточные рога, накладывали электроды на основные плодовместилища и контрольные плодовместилища (так как в данном случае все плоды входили в основную группу наблюдений) и, после определения исходных данных, вводили антигипоксанты с последующей регистрацией показателей сердечной деятельности плодов в течение 4-6 ч, т. е. до полного угасания действия препаратов.

Кроме того, было проведено 155 опытов на мышах линии Вистар с целью определения противогипоксического эффекта и острой токсичности отдельных препаратов. Для выяснения фармакокинетики антигипоксантов было осуществлено 24 эксперимента на собаках.
Эффективность антигипоксантов при лечении острой и хронической гипоксии оценивали по данным ЭКГ плода и объемной трансторакальной реограмме плодов (амплитуде географической волны — АРВ). Модели острой и хрониче¬ской гипоксии плода создавались по методикам А. М. Новикова и В. В. Карпова (1970); М. М. Вартановой (1984).

Острая токсичность определялась по методу пробит-анализа по Личфиду — Уилкоксону (при внутрибрюшном введении препарата [Беленький М. Л., 1963], а противогипоксический эффект — при «подъеме» мышей на высоту 11 км в барокамере.

Определение концентраций антигипоксантов в сыворотке крови осуществлялось с использованием метода жидкостной хроматографии высокого давления.

В проведенных экспериментах подбирались дозы вводимых антигипоксантов, эквивалентных при применении у человека. Различные формы амтизола вводили в дозе 3-4 мг/кг массы тела животного, в отдельных случаях до 10 мг/кг; олифен – 3-5 мг/кг массы тела животного; ацидоз – 10-15 мг/кг; полуальдегид янтарной кислоты - до 50 мг/кг; тримин - 15 мг/кг; гутимин - 3 мг/кг.

Установлено, что наиболее эффективными антигипоксантами при лечении острой и хронической гипоксии плода были амтизол и тримин.

В то же время использование олифена и янтарной кислоты было сравнительно малоэффективным, так как олифен позволял увеличивать время переживания плодами острой, гипоксии на 30-35%, а полуальдегид янтарной кислоты — на 40-45%. Бисцинкосульфат (средство, улучшающее транспортную функцию крови), так же, как и приведенные выше препараты, обладает несомненным антигипоксическим эффектом.

Интересно отметить, что ацизол был неэффективен при создании острой и хронической гипоксии плода. В то же время в 12 экспериментах с созданием модели гемической гипоксии плода путем замены 40-50% крови у самок кроликов плазмозамещающим раствором, препарат позволял полностью нормализовать состояние плода по данным его сердечной деятельности в течение 3-4 ч.

В эксперименте изучен бисцинкосульфат — препарат с отчетливым противогипоксическим действием на основе повышения сродства гемоглобина к кислороду при сдвиге кривой диссоциации оксигемоглобина влево. Препарат вводился в дозе 10-15 мг/кг массы тела животного за 20-30 мин до перевязки преплацентарных сосудов или через 24 и 48 ч после создания модели хронической гипоксии плода. Как в том, так и в другом случаях не удалось выявить противогипоксического эффекта бисцинкосульфата, в то же время с его помощью удавалось полностью ликвидировать патологические сдвиги в состоянии плода в условиях создания гипоксии путем искусственной гемодилюции. Здесь, вероятно, следует учитывать данные Н. Л. Гармашевой и Н. Н. Константиновой (1985) о том, что примером хронической внутриутробной гипоксии, не связанной с плацентарной недостаточностью, является вторичная гипоксия плода, вызванная уменьшением содержания кислорода в крови матери. Такая ситуация наблюдается в случаях проживания матери в высокогорных районах или при наличии у нее анемии. При этом здоровый плод и неповрежденная плацента проявляют интенсивные реакции адаптации, которые могут в известной степени предохранить плод от отставания в развитии, несмотря на нарушение кислородного режима у матери. При этом любые заболевания и патологические состояния матери, нарушающие ее кислородный режим, могут вызвать у плода хроническую гипоксию. Любые изменения, ухудшающие условия снабжения кислородом, особенно опасны для плодов, отстающих в развитии и склонных к гипоксическим реакциям. Н. Л. Гармашева и Н. Н. Константинова (1985) полагают, что приспособительные реакции плода при хроническом недостатке кислорода в непосредственно окружающей его внешней среде в основном такие же, как у матери, и (проявляются в усилении гемопоэза и стимуляции механизмов внешнего дыхания. Различие состоит в том, что у матери последнее выражается в одышке и усилении перфузии легких кровью, а у плода — в увеличении интенсивности кровотока через плаценту. Кроме циркуляторных, у плода есть и метаболические особенности. Rooth (1980) описывает их так. У плода метаболический ацидоз приводит к более значительному снижению pH, чем после рождения. Главная причина этого различия состоит в том, что у плода нет открытой системы для СО2, которая есть при легочном дыхании. Легкие могут «выводить любой избыток СО2, возникающий при метаболическом ацидозе, а плацента не может. Если у плода есть метаболический ацидоз, вызванный избытком С02, образующегося у него, как и у взрослого, из углеводов, жиров и белков, то pH снижается под двойным воздействием. Другой неблагоприятный фактор у плода — относительно низкая буферная емкость крови, обусловленная меньшим содержанием белков в плазме. Метаболический ацидоз для плода опаснее, чем для взрослого, еще и потому, что у плода метаболическому ацидозу, вызванному недостатком кислорода, обычно предшествует увеличение С02, которое может повлиять на pH. Поэтому даже умеренный метаболический ацидоз у плода является угрожающим.

Во второй группе экспериментов испытывался олифен - натриевая соль политиосерной кислоты. По имеющимся литературным данным, этот препарат благодаря высоким электронно-акцепторным свойствам, непосредственно действует на дыхательную цепь митохондрий.

В условиях гипоксии он повышает эффективность тканевого дыхания, в постгипоксическом периоде - за счет шунтирующего механизма в переносе электронов способствует быстрой разгрузке тканей от недоокисленных продуктов, нормализации pH и восстановлению функций митохондрий. Олифен вводился в средней дозе 10 мг/кг массы тела животного. При острой гипоксии препарат статистически достоверно увеличивал время переживания плодами гипоксического состояния на 30-35%, при этом также происходила нормализация кислотно-основного состояния крови самок кролика, закономерно измененная во время опытов за счет создания большой зоны гипоксического повреждения в условиях хирургического вмешательства большого объема. При лечении хронической гипоксии плода олифен был малоэффективен, хотя и позволял статистически достоверно уменьшить на 7-10% патологическую тахикардию у плодов. Продолжительность действия препарата в этих наблюдениях составила в среднем 90 мин.

В третьей группе экспериментов испытывалась янтарная кислота. Наиболее вероятным механизмом антигипоксического действия этого препарата считается генерация АТФ в анаэробных условиях при обращении реакций в дикарбоновой части цикла трикарбоновых кислот с образованием сукцината в качестве конечного продукта. В то же время имеется много условий, лимитирующих этот механизм при гипоксических состояниях и, прежде всего, ацидоз, дефицит гексоз и накопление сукцината. Нельзя также исключить и стабилизацию мембран, как один из механизмов действия янтарной кислоты. Препарат вводили внутривенно в дозе 50 мг/кг массы тела животного, он увеличивал переживаемость плодами острой гипоксии статистически достоверно на 45-50%. При хронической гипоксии плода введение янтарной кислоты достоверно уменьшало патологическую тахикардию у плодов на 12-17%. Необходимо подчеркнуть, что изменения кислотно¬основного состояния крови животных не отличались от соответствующих значений в контрольных группах и, в отличие от группы опытов с применением олифена, постоянно отмечался выраженный метаболический ацидоз.

В четвертой и самой значительной группе экспериментов изучалась эффективность циклической формы гутимина. По многочисленным данным, антигипоксический эффект гутимина и его производных носит универсальный и многокомпонентный характер и реализуется через активацию гликолиза без увеличения потребления кислорода на фоне активного включения лактата в циклы Кребса и Кори; блокаду свободного окисления, снижение тканевого дыхания и одновременно поддержания сопряженности окисления и фосфорилирования; торможение процессов ПОЛ; увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера; оптимизацию снабжения кислородом жизненно важных органов; стимуляцию гипофизарно-адреналовой и серотонинергической систем [Моисеев В. Н. и др., 1988].
Профилактическое применение циклической формы гутимина (амтизола) при острой гипоксии плода с использова-нием внутривенного введения в дозе 50-100 мг/кг массы тела животного позволяло почти в 2 раза увеличить время переживания плодами гипоксического состояния с 71±1 в контрольной группе до 136±3 минут (р<0,01). Препарат также уменьшал скорость углубления метаболического ацидоза и в организме самки кролика.

При хронической гипоксии плода введение амтизола полностью устраняло нарушения сердечной деятельности плода в течение 3,5 ч. Так, частота сердечных сокращений плодов уменьшалась с 296±7 до 250±8 уд/мин (р<0,05) через 24ч после окклюзии преплацентарных сосудов, и с 307 ±7 до 257±8 уд/мин (р<0,05) через 48 ч. На 45—50% увеличивались объемные показатели кровообращения (р<0,05) по данным реографических исследований.

Возможность профилактики острой и лечения хронической гипоксии плода в эксперименте с применением нового «антигипоксанта — тримина является перспективным средством в акушерской практике. Так, при острой гипоксии профилактическое внутривенное введение 15 мг/кг массы тела тримина увеличивало время переживания плодами гипоксии с 71 ±1 до 157±4мин (р<0,05), причем эффективное кровообращение в организме плода при использовании три¬мина сохранялось вплоть до 120-130 мин, в то время как в контрольной группе — лишь до 35-40 мин. Сравнение с имеющимися в литературе данными по аналогичным экс¬периментам с применением гутимина, где время переживания плодами острой гипоксии составило 128+3 мин, позволяет утверждать, что тримин в среднем на 22% более эффективен при профилактике острой гипоксии плода. При хронической гипоксии внутривенное лечебное введение тримина в той же дозе позволяло полностью нормализовать сердечную деятельность плода. Длительность действия препарата составляла 1,92 ч.

В связи с тем, что наиболее эффективными средствами оказались производные гутимина и тримин, детальное исследование фармакокинетических свойств и прочих констант проводилось только с этими препаратами.

Изучение противогипоксичеокой активности двух форм амтизола (основание и гидрохлорид) осуществлялось при «подъеме» на высоту в барокамере и показало, что выживаемость мышей в контрольной группе составила 16,7± 1,8% у животных после введения основания амтизола — 71,4±2,6%,. при использовании гидрохлорида — 57,1 ±3,3%, а при вве¬дении гутимина — 40,2±2,2%.
Различия данных контрольной группы по сравнению с гутимином и амтизолом в обеих формах были статистически значимы по критерию Пирсона (р<0,01), также значимы они были и при сравнении амтизола с гутимином (р<0,05). Различия показателя в группах с применением 2 форм амтизола были «недостоверны (р>0,5).

Сравнение острой токсичности выявило, что ДЛ50 для основания амтизола составляет 2,57 ммоль/кг (304 мг/кг), а для гидрохлорида —2,10 ммоль/кг (321 мг/кг). Прямые пробит-анализа были параллельны, а различия между ними статистически незначимы (р>0,5).

Таким образом, защитное действие обеих форм амтизола практически одинаково и превосходит противогипоксический. эффект гутимина в среднем на 24%. Основание и гидрохлорид амтизола не отличаются по острой токсичности.

Основные данные по фармакокинетике 2 форм амтизола представлены в табл. 2. Существенные различия отмечаются лишь при сравнении разных способов его введения. При капельном введении максимум его концентрации в крови несколько ниже, чем при одномоментном, но элиминация амтизола в этом случае происходит намного медленнее (в 2,5-4 раз). Кроме того, если периоды полувыведения (Ti/2) при одномоментном назначении обеих форм примерно одинаковы, то при капельном введении для основания амтизола этот показатель вдвое выше, чем для гидрохлорида. Это позволяет отдать предпочтение капельному введению основания амтизола, так как эта форма препарата и путь введения обеспечивают наиболее стабильную концентрацию действующего вещества в крови. Можно предположить, что при одномоментном введении обе формы препарата элиминируют из крови главным образом благодаря перераспределению в тканевом депо, и различия между ними поэтому не наблюдается. При капельном введении ведущим фактором элиминации может являться не перераспределение вещества, а выделение его почками, которое совершается значительно медленнее.
В случае использования гидрохлорида амтизола вводимые ионы хлора могут умеренно стимулировать диурез и, следовательно, ускорять элиминацию этой формы препарата.

Исследование фармакокинетики основания амтизола при лечении острой и хронической гипоксии плода в экспериментах на беременных самках кролика также выявило, что период полувыведения амтизола в среднем равнялся 38 мин.

Исследования характеристик тримина, в частности, определение концентраций его в плазме крови собак методом жидкостной хроматографии высокого давления, показало, что при использовании средних терапевтических доз (15 мг/кг массы тела животных) период полу выведения препарата составляет 76 мин. Падение концентрации тримина в плазме крови подчиняется зависимостям, хорошо укладывающимся в простую модель кинетической элиминации. Средняя продолжительность действия тримина составляла в экспериментах около 4,5 часа. При исследовании фармакокинетических параметров амтизола у рожениц (9 женщин) также было выявлено, что снижение его концентрации в крови женщин подчиняется простой модели кинетической элиминации.

Период полувыведения амтизола значительно отличался у разных женщин, что, по-видимому, было связано с особенностями его распределения у беременных, и в среднем составлял при внутривенном капельном введении (в течение ~30 мин) 267 мин от момента окончания инфузии. Длительность действия препарата в среднем 5,5 ч.

Особое значение, на наш взгляд, имеют особенности распределения амтизола у рожениц. Уже через 15 мин от момента одномоментного или внутривенного капельного введения (всей дозы в 3-5 мг/кг массы тела) значительно большие концентрации препарата определялись в околоплодных водах и в крови плода, чем в плазме крови роженицы. С одной стороны, это подтверждает то, что амтизол хорошо проникает через гематоплацентарный барьер, а с другой — говорит о преимущественном накапливании лекарственного средства в околоплодных водах и в крови плода (табл. 3).

К 15-й мин от момента введения амтизола в околоплодных водах и крови плода отмечалась его статистически до¬стоверно большая концентрация по сравнению с кровью роженицы. По-видимому, это связано с тем, что молекулаамтизола является гидрофильной, и поэтому препарат пере-распределяется в среду с более высоким содержанием свободной воды.

С целью уточнения возможностей применения амтизола в акушерской практике как средства для лечения гипоксических состояний плода, в 9 опытах in vitro и in vivo изучалось влияние амтизола на спонтанную и индуцированную активность миометрия (изолированных полосок).

Установлено, что при количественной обработке амплитудно-временных параметров амтизол несколько снижал как спонтанную, так и индуцированную окситоцином сократительную активность миометрия. Очевидно, эти данные нельзя полностью переносить в клинику, так как эксперименты проводились на интактном миометрии, где любой антигипоксант существенно снижает основной обмен организма (и миометрия в том числе) и, следовательно, снижает резервы для сократительной функции миометрия. В условиях же гипоксии организма оптимизация энергетического обмена на фоне действия антигипоксанта, наоборот, создает дополнительные резервы макроэргических соединений для сократительной функции миометрия.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования прказали, что антигипоксант амтизол, являясь высокоэффективным препаратом, позволяет значительно увеличить, время переживания плодами острой гипоксии и устранить нарушения их сердечной деятельности при хронической гипоксии.
Амтизол обладает рядом несомненных положительных свойств для акушерской практики:

• является антигипоксантом, эффект которого связан в первую очередь именно с оптимизацией энергетического обмена, позволяющей увеличить количество макроэргических соединений за счет направленного многокомпонентного действия;
•  обладает длительным действием, что позволяет при различных способах введения добиться управляемого эффекта;
• избирательно накапливается в околоплодных водах и крови плода, что является несомненным достоинством при лечении гипоксических состояний плода;
• не приводит к выраженным изменениям сократительной активности миометрия, что определяет возможность его использования в родах;
• является одним из наиболее эффективных антигипоксантов, прошедших апробацию и подготовку к внедрению в широкую клиническую практику.

В клинической части работы из 243 рожениц групп высокого риска по возможности развития гипоксических состояний плода наиболее тщательно были проанализированы 96 рожениц, у которых по данным ЭКГ плода, наличию мекония в околоплодных водах, низким значениям pH крови из головки плода (проба Залинга) была диагностирована начавшаяся гипоксия плода. Роды у этих рожениц были проведены под мониторным наблюдением за характером сократительной деятельности матки и состоянием плода с рядом (3-4 раза) заборов проб крови из его головки.

Лечение гипоксии осуществлялось однократным введением циклической формы амтизола в дозе 3-5 мг/кг массы тела, в среднем 4,5 мг/кг в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30 мин. У всех обследуемых рожениц не было существенных ухудшений сократительной деятельности матки, которые могли бы стать причиной нарушения жизнедеятельности плода. Применение антигипоксанта позволило значительно улучшить состояние плода через 30- 50 мин после начала инфузии.
Необходимо отметить, что наряду с улучшением состоя¬ния плода по данным кардиотокографии и прямой ЭКГ плода происходила нормализация кислотно-основного состоя¬ния его крови. pH крови из головки плода до введения амтизола был равен 7,18±0,004, а после проведения курса противогипоксического лечения циклической формой гутимина составил 7,29±0,006 (р<0,05). pH крови из вены пуповины, полученной до первого вдоха новорожденного, равнялся 7,26 ±0,007.

Таким образом, антигипоксант существенно улучшал со¬стояние плода в родах и, более того, оказывал профилактическое действие в плане наступления физиологического ацидоза, закономерно возникающего в процессе родов. Как видно из табл. 5, лечение начавшейся гипоксии плода циклической формой гутимина существенно не меняло характер сократительной деятельности матки. Можно лишь с уверенностью говорить о незначительном увеличении (р<0,05) частоты схваток и их амплитуды, несмотря на некоторое увеличение длительности схваток через 60 и 120 мин , что, вероятно, связано с прогрессированием усиления маточной активности в процессе родового акта. Это позволяет предполагать, что циклическая форма гутимина в незначительной степени усиливает сократительную деятельность матки. Наиболее важным, с нашей точки зрения, является тот факт, что введение амтизола не влияет на очень важный показатель сократительной деятельности матки - ее базальный тонус. Полученные клинические данные в боль¬шей степени соответствуют материалам экспериментальных исследований с учетом состояния плода, нарушений региональной гемодинамики и энергетического обмена матки в целом.

Одним из показателей эффективности противогипоксического лечения антигипоксантом может служить состояние 96 новорожденных, у которых в процессе родов были симптомы начавшейся гипоксии. Необходимо отметить, что у 5 рожениц было оперативное родоразрешение: у 2 - операция выходных акушерских щипцов, у 3 - кесаревым сечением. В показаниях лишь у 2 рожениц оперативное родоразрешение было произведено в связи с недостаточным эффектом противогипоксического лечения, у остальных - по другим показаниям. Интранатальной смерти плода не было. Данные о состоянии плода и новорожденного представлены в табл. 6.

Таким образом, при лечении выраженных форм начавшейся гипоксии плода, т. е. таких, при которых есть не только изменения на кардиотокограмме и ЭКГ плода, но и выраженные метаболические изменения с развитием ацидоза, при использовании антигипоксанта лишь 15% новорожденных родились в состоянии асфиксии, тяжелая асфиксия с оценкой по шкале Апгар 4 и менее наблюдалась в 3% наблюдений. Через 5 мин после рождения не было зарегистрировано низких оценок. Это положение является важным, так как по данным наблюдений М. Доннер, К. Михельсона Л. Г. Афониной и соавт. (1984) о динамике клинических симптомов повреждения нервной системы у детей, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, диагноз гипоксии авторами ставился только в тех случаях, когда оценка по шкале Апгар у ребенка составляла 6 баллов и меньше на 5-й минуте после рождения.

Использование антигипоксантов позволило уменьшить перинатальную смертность на 0,21%.
Реанимация плода сочетанным применением антигипоксантов, p-адреномиметиков в родах и при подготовке к операции кесарева сечения. Острая гипоксия плода в родах является одним из частых показаний к операции кесарева сечения и определяет актуальность поиска новых средств и методов предоперационной подготовки.

В 127 случаях у рожениц групп высокого риска развития гипоксических состояний плода и новорожденного проводилось комплексное обследование состояния плода в родах с использованием внутренней гистерографии, прямой электрокардиографии, определения кислотно-основного состояния крови из головки плода и околоплодных вод.

В 21 наблюдении при выявлении комплексных показаний, для абдоминального родоразрешения, ведущим в которых явилось прогрессирование симптомов гипоксии плода, проводили реанимацию плода путем последовательного введения внутримышечно 0,5 мг алупента и внутривенно-ациклической формы гутимина из расчета 3 мг/кг массы тела роженицы.

Исходное состояние характеризовалось снижением осцилляций и миокардиального рефлекса на интегрированной ЭКГ плода соответственно до 2-4 и 6-8 сокращений в минуту, появлением в 8 случаях (38%) патологических децелераций по типу с урежением ЧСС плода до 80-90 уд/мин. pH крови из головки плода и pH околоплодных вод соста¬вили соответственно 7,15±0,01 и 7,09±0,01. Существенно были снижены объемные показатели центральной гемодинамики: сердечный индекс в среднем на 25-30% был ниже своих нормальных значений (р<0,05).

После введения алупента, наряду с полным прекращением сократительной деятельности матки и снижением базального тонуса матки на 30-70% (р<0,05), существенно возрастали объемные показатели кровообращения: сердечный индекс увеличивался в среднем на 40-90% (р<0,05). При этом во всех случаях отмечалось улучшение состояния плода: pH крови из головки плода (проба Залинга) и околоплодных вод возрастали соответственно до 7,21±0,01 и 7,12±0,01, осцилляции и миокардиальный рефлекс увеличивались до 8-12 и 14-20 уд/мин.

Через 20-30 мин после введения циклической формы гутимина происходила дальнейшая нормализация показателей состояния плода. 14 новорожденных (67%) были оценены по шкале Апгар в 8-9 баллов, оценка остальных детей составила 6-7 баллов.

Таким образом, проведенные исследования показывают, что сочетанное применение антигипоксантов и 3-адреномиметиков позволяет существенно нормализовать функциональные и метаболические нарушения при гипоксических состояниях плода и может быть рекомендовано для их предоперационной реанимации. Сочетанное использование этих препаратов может быть особенно эффективным в случаях, когда причиной гипоксии плода в родах являются аномалии родовой деятельности.

Таким образом, наиболее эффективными средствами из группы антигипоксантов при лечении острой и хронической гипоксии плода являются различные формы гутимина и тримин, а ацидоз, полуальдегид янтарной кислоты, олифен сравнительно мало эффективны.

По нашему мнению, циклическая форма гутимина и тримина позволяет более чем в два раза увеличить время переживания плодами острой гипоксии, а при хронической гипоксии — в эксперименте позволяет нормализовать показатели их сердечной деятельности.

Амтизол и тримин обладают существенными достоинствами как фармакологические средства: длительным действием, сравнительно медленной элиминацией из крови, низкой токсичностью, высокой противогипоксической активностью при испытании на различных моделях, а также избирательно накапливаются в тканях плода и в околоплодных водах (амтизол).

Циклическая форма гутимина высокоэффективна при лечении тяжелых форм гипоксии плода в родах. Применение препарата позволяет нормализовать состояние плода в абсолютном большинстве наблюдений, в том числе и основные параметры его метаболизма, дает возможность уменьшить процент оперативного родоразрешения в интересах плода, значительно снизить частоту асфиксии новорожденного, перинатальную заболеваемость и смертность.

На основании проведенных исследований можно рекомендовать тримин для применения в широкой акушерской практике.