Принципы регуляции менструального цикла и патогенез его нарушений
Достижения современной нейроэндокринологии позволяют прийти к заключению о многоступенчатом принципе построения системы регуляции полового цикла. Эти положения были развиты экспериментальными клиническими наблюдениями, в которых выявлены основные звенья нейрогуморальных механизмов менструальной функции. Можно считать установленным, что последняя осуществляется при участии различных комплексов, соединенных между собой прямыми и обратными функциональными связями.
К настоящему времени накопилось множество данных о сложной, многогранной деятельности в регуляции функции яичников различных образований ЦНС. В последнее десятилетие по данной проблеме неоднократно публиковывались обзорные литературные сообщения, в которых была исчерпывающе проанализирована роль наиболее важных компонентов нейрогуморальной системы в контроле овариальных функций. Поэтому мы, остановившись на основных существующих положениях по этому вопросу, постараемся подчеркнуть их значение для раскрытия патогенеза расстройств менструального цикла.
По современным представлениям овариальный гормонопоэз детерминируется сопряженной работой пяти звеньев нейрогуморальной цепи. К центральным относятся кора головного мозга, структуры палеокортекса, специфические отделы гипоталамуса – гипофиза. В периферические входят ткани органов-мишений, претерпевающие морфо-функциональные изменения под влиянием половых стероидов.
Важную роль неокортекса в генезе полового цикла удается проследить наиболее четко при клинических наблюдениях, так как в экспериментальных условиях неоднократно отмечалось, что удаление коры головного мозга нарушает функции овариально-маточного комплекса, и репродуктивная способность сохраняется. Влияние высшей нервной деятельности на половую систему может проявляться при ее «сшибках» на фоне действия сильных раздражителей. Особенно четко выявляются патогенные воздействия психогенных факторов на менструальную функцию женщин молодого возраста.
В настоящее время определяющее значение в осуществлении овуляций придается гипоталамо-гипофизарному комплексу. В этом убеждают результаты экспериментальных исследований с применением самых различных методических приемов. Большие успехи были достигнуты в дифференцировании областей гипоталамуса, имеющих отношение к регуляции половой функции. Так, С. Barraclough (1967) сделал важное заключение о том, что супрахиазматическая область гипоталамуса обеспечивает циклическое выделение ЛГ, приводящее к овуляции, а область аркуатного и вентромедиального ядер – базальную секрецию ЛГ и ФСГ. Было обнаружено, что периодическая стимуляция, исходящая из супрахиазматической области, реализуется через аркуатные и вентромедиальные ядра (J. Everett, 1970).
Сохранение способности к развитию фолликулов в яичниках крыс, у которых повреждалась супрахиазматическая область, свидетельствует о не нарушенной в этих условиях продукции ФСГ и базальной секреции ЛГ, без которой не может быть осуществлено действие ФСГ. При разрушении же области вентромедиальных и аркуатных ядер нарушается базальная продукция ФСГ и ЛГ, что обусловливает задержку в развитии фолликулов и атрофические процессы в яичниках (S. Taleisnic, S. Мс. Сапп, 1961). Из этого можно заключить, что регуляция секреции гонадотропных гормонов гипофиза осуществляется двумя гипоталамическими интеграциями. Первый центр, состоящий из аркуатных и вентромедиальных ядер, стимулирует аденогипофиз к тонической секреции гонадотропинов, совершающейся непрерывно. Другой – локализуется в преоптической области медиобазального гипоталамуса и оказывает модулирующее влияние на деятельность первого центра, вследствие чего происходит активация железистых клеток аденогипофиза и длительное выделение ими ЛГ (Б. В. Алешин, 1971).
Соответственно принципам гипоталамической регуляции существует два типа секреции гонадотропинов гипофиза: тонический и циклический. Тоническая секреция осуществляется непрерывно на невысоком (базальном) уровне. Циклическая происходит в определенную фазу цикла, и ее уровень намного выше интенсивности тонической секреции.
Регулирующее влияние гипоталамуса достигает аденогипофиза гуморальным путем. Биологически активные вещества характеризуются выраженной специфичностью и, будучи по своей природе низкомолекулярными полипептидам и, отличаются от октапептидных (вазопрессина и окситоцина), вырабатываемых крупноклеточными ядрами переднего гипоталамуса. Поскольку каждая из гормонопоэтических функций аденогипофиза активируется специфическим гипоталамическим фактором, то первоначально тот субстрат, который контролирует секрецию ФСГ, обозначали FSH.
На стимуляцию лютеинизирующей функции приписывали специальному фактору LRF. В дальнейшем исследования аминокислотного состава обоих факторов показали, что в действительности они являются одним и тем же декапептидом. По сведениям Н. А. Юдаева, Э. Ф. Утешева (1972), A. Schally, A. Arimura (1971), он имеет следующее строение: пиро-глу-гис-тре-сер-гли-лей-арг-про-гли-гиг. Этот рилизинг-гормон (РГ) обладает свойствами стимулировать выделение как ЛГ, так и ФСГ, но стимуляция выделения ЛГ осуществляется этим декапептидом в более низких концентрациях и проявляется раньше, чем ФСГ.
Успехи в изучении структуры рилизинг-гормонов привели к тому, что синтетический препарат ЛГ/ФСГ-РГ был получен искусственным путем и нашел применение в клинических условиях. Механизм действия рилизинг-гормона гипоталамуса на переднюю долю гипофиза состоит в образовании в последнем циклического аденозинмонофосфата (АМФ). При этом активность аденилциклазы возрастает. Выделение 1ФСГ и ЛГ под влиянием ЛГ/ФСГ-РГ осуществляется при взаимодействии аденилциклазы с циклической АМФ (Е. Т. Михайленко, Г. М. Бублик-Дорняк, 1975).
На секрецию лютеотропного (лактогенного) гормона (ЛТГ) гипофиза гипоталамус оказывает ингибирующее влияние. Установлено, что в гипоталамусе содержится определенный фактор (РТГ или ПИФ), который обладает способностью тормозить секрецию ЛТГ.
До настоящего времени не ясен вопрос, какие структуры гипоталамуса на ядерном уровне ответственны за продукцию аденогипофизарных факторов. Существует точка зрения, что в этом процессе участвуют нейро-секреторные ядра переднего гипоталамуса – супраоптическое (СОЯ) и баравентрикулярное (ПВЯ) (Е. И. Тараканов, 1968). В пользу этого свидетельствуют экспериментальные данные, в которых показано, что разрушение СОЯ приводило к атрофии гонад и предотвращало их реакции на содержание подопытных животных в условиях длительного освещения. Однако существуют и веские доводы против версии об участии СОЯ в регуляции гонадотропных функций. Как известно, основная функция этого ядра состоит в выработке вазопрессина, поэтому уместно допустить, что всякие сдвиги в водно-солевом обмене сопровождались бы нарушениями половой функции. В то же время, по данным W. SaJf wyer и Н. Valtin (1964), у больных с ослабленной продукцией вазопрессина репродуктивная активность не изменяется. О роли ПВЯ в продукции гонадотропинов также нет единого мнения. Как утверждает Б. В. Алешин (1973), за продукцию гонадотропинов ответственна аденогипофизарная область базальной части гипоталамуса, представленная мелкими клетками, ядра которых отличаются повышенным содержанием катехоламинов и серотонина. Этим биогенным аминам отводится важная роль в контроле секреции гонадотропинов со стороны гипоталамуса. Их содержание в последнем подвержено циклическим изменениям, коррелированным с определенными фазами полового цикла. Есть данные, что катехоламины (КА) могут оказывать как стимулирующее, так и тормозящее влияние на синтез гонадотропных гормонов. По сведениям S. Kalra (1972, 1974), норадреналин оказывает потенцирующее действие на секрецию ФСГ и ЛГ. Нет единого мнения о влиянии на этот процесс допамина. J. Kamberi и R. Micael (1971) считают, что допамин усиливает выделение LRF из гипоталамуса, что приводит к повышенной выработке ЛГ, в то время как W. Sawyer и J. Hillard (1974)1 придерживаются обратной точки зрения.
В. Г. Баранов и др. (1976) наблюдали у крыс с подавленной гонадотропной рилизинг-активностью гипоталамуса повышение секреции допамина и неизменяемость уровня норадреналина. Однако при тех же условиях опыта Н. Д. Носенко и А. Г. Резников (1976) обнаружили резкое снижение норадреналина и допамина и неизмененный уровень продукции серотонина. Исходя из современных представлений о моноаминоергической регуляции выделения гипофизарных гормонов, авторы рассматривали угнетение секреции ФСГ и Л Г и повышение пролактиновой активности, как следствие изменения соотношения между КА и серотонином в пользу индоламина.
В соответствии с их данными находятся сообщения о возникновении овуляции у крыс с ановуляторным персистирующим эструсом после введения в желудочки мозга норадреналина (L. Tima, 1975). Результаты их исследований свидетельствуют также о вовлечении холинергической регуляции и гистамина в патогенез ановуляторного синдрома.
Роль серотонина в регуляции половой функции менее дискуссионна.
A. Labhsetwar (1971) выдвинул концепцию о тормозящем влиянии серотонина на секрецию гонадотропинов. Было показано, что усиление их продукции, развивающееся после кастрации, совпадает с понижением содержания серотонина в гипоталамусе (Е. И. Плехова, 1972). По мнению Г. Баранова и др. (1972), серотонин тормозит выделение именно ФСГ причем это воздействие осуществляется через срединное возвышение и ретикулярную формацию. В клинических условиях также установлены корреляции между выделением серотонина и продукцией эстрогенов.
На основании полученных данных высказано предположение, что с образованием серотонина связано не только прямое влияние высших нервных центров на яичник, но и обратное влияние эстрогенов и гонадотропинов на гипоталамус.
В последние годы все большее внимание уделяется физиологической волн гормона эпифиза – мелатонина. Как свидетельствуют данные F. FranKchini, В. Mess (1968) и многих других, это вещество тормозит секрецию ФСГ и ЛГ. Кроме того, эпифиз продуцирует антигонадотропное вещество идептидной природы, угнетающее секрецию ЛГ (С. Neascu, 1972).
Гипофизарно-яичниковые взаимоотношения достаточно изучены как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. К настоящему времени можно считать установленным, что между секрецией гонадотропинов и стероидов яичника существует закон обратной связи. Действие этих гормонов на половые органы различно. Наиболее установленным оно является для ФСГ и ЛГ. Первый оказывает стимулирующее влияние на рост фолликулов, может вызывать секрецию эстрогенов клетками растущего фолликула, лютеинизацию гранулезных клеток фолликула и увеличение размеров матки только в присутствии ЛГ (A. Eshol, 1967). В то же время ЛГ самостоятельно также не может вызвать рост фолликулов и овуляцию. Последнее положение оспаривается некоторыми авторами. Так, Н. И. Лазарев и др. (1976) при сопоставлении времени начала овуляции с динамикой содержания ЛГ в плазме человека описывают тесную корреляцию между овуляцией с резким кратковременным подъемом кривой ЛГ, но не ФСГ, содержание которого в это время значительно уменьшается. Точка приложения ЛГ в фолликуле окончательно не установлена. Есть сведения, что его модулирующее влияние на синтез прогестерона в желтом теле опосредуется через возрастание активности циклической аденозинмонофосфатазы. По поводу места приложения ФСГ в фолликуле существует мнение, что он оказывает влияние преимущественно на внутреннюю теку (Т. Mizumo, К. Katayama, 1975) . Тем самым в ней усиливается выброс эстрогенов, которые в свою очередь стимулируют митоз клеток, продуцирующих прогестерон как промежуточную субстанцию в биосинтезе эстрогенов.
Совершенно мало изучены физиолого-биохимические свойства ЛТГ. По представлениям Н. И. Лазарева и др. (1976), этот гормон играет ведущую роль в образовании желтого тела. Предположение основывается на данных о том, что ко времени появления пика прогестерона содержание ЛГ уже резко снижено, в то время как уровень ЛТГ достигает максимума. Поэтому важно допустить, что лютеинизацию стенок овулировавшего фолликула вызывает ЛГ, а деятельность желтого тела целиком контролируется ЛТГ.
Поскольку гормональная функция яичников находится в тесной зависимости от циклической нейросекреторной деятельности гипоталамуса и гонадотропной функции гипофиза, то наступающее в определенные фазы цикла усиление продукции эстрогенов и прогестерона тормозит гипоталамо-гипофизарную активность. Существуют факты, полученные на молекулярном уровне, о том, что эстрогены, как продукт метаболической ароматизации в нервной ткани андрогенов, оказывают маскулинизирующее действие на развивающийся мозг. Системное введение эстрадиола или имплантацию его в гипоталамус новорожденных самок вызывает типичную андро-ановуляторную стерильность и маскулинизацию полового поведения. В ЦНС новорожденных самцов и самок обнаружены образования, обеспечивающие достаточно интенсивный синтез эстрона из тестостерона и андростендиона соответственно.
Несмотря на огромное количество работ, посвященных этим вопросам составить окончательное представление о значении места приложения эстрогенов на гипоталамус или гипофиз для раскрытия механизмов их влияния на лютеинизирующую функцию последнего пока еще сложно. В известной мере это объясняется различными методическими приемами, используемыми авторами, которые в большинстве случаев проводили исследования с трансплантацией яичников и с введением эстрогенов в разные области гипоталамуса и гипофиза. Зачастую условия эксперимента с введением эстрогенов либо ткани яичников в гипоталамус или гипофиз были далеки от физиологических.
Гормоны яичника помимо центральных эффектов оказывают влияние на органы-мишени (матку), в которых происходят циклические изменения, определенным образом коррелирующие с продукцией овариальных гормонов.
Экспериментальные данные о регуляции полового цикла животных на основании общебиологических закономерностей позволяют допустить, что у человека в регуляции секреции гонадотропинов лежат те же механизмы с участием супрахиазматического и медиобазального отдела гипоталамуса, лимбико-ретикулярных областей, катехоламинов, серотонина, мелатонина и рилизинг-гормонов. Эти положения подтверждаются клиническими наблюдениями (В. Г. Баранов и др., 1977). Так, изменения регуляции зачастую лежат в основе нарушении менструального ЩВ центрального происхождения. В его патогенезе можно дифференцировать роль супрахиазматической области и медиобазального отдела. Предполагают, что дисменореи, протекающие с сохранением нролиферативных процессов в эндометрии, обусловлены изменениями в супрахиазматической области. Аменорея с атрофическими процессами в овариально-маточном комплексе связана с нарушениями регуляции цикла на уровне медиобазального отдела гипоталамуса или является следствием первичного заболевания, локализованного в яичниках. Если экскреция гонадотропинов при этом достаточно интенсивная, то можно думать о первичном нарушении функции яичников и повышенной секреции гонадотропинов вследствие законов обратной связи. При поражении медиобазального отдела гипоталамуса имеет место низкая секреция гонадотропинов.
Таким образом, правильный анализ патогенеза нарушений менструального цикла возможен только на основании учета принципов саморегуляции звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. В связи с этим вполне оправдано для разграничения патогенеза дисменорей использование терминов «первично гипоталамо-гипофизарных» или «первично яичниковых» нарушений. По предложению М. Игараши и Д. Ишинавы (1973) для дифференциации топографии повреждений в центральном звене регуляции применяются диагностические тесты с использованием синтетического ЛГ/ФСГ-РГ. Женщины, страдающие аменореей, получают синтетический ЛГ-РГ. При ненарушенной функции гипофиза у этих больных уже через 15–30 мин отмечается подъем в крови ФСГ и ЛГ. Положительных результатов при лечении синтетическим ЛГ-РГ ановуляции у женщин доживался P. Keller (1973).
Клинические успехи в лечении ановуляторных состояний, несомненно, обусловлены последними достижениями в проблеме изучения механизмов их возникновения. Наиболее интересной и общепринятой является гипотеза Б. Флерко, согласно которой в патогенезе ановуляторной стерильности имеет значение уменьшение специфического связывания эстрадиола циторецепторами нейронов циклического центра гипоталамуса, что приводит к повышению порога их чувствительности к данному гормону.
В отношении первичных гипоталамических нарушений представляется возможным разграничение локализаций повреждений – супрахиазматическая область или медиобазальный участок (В. Г. Баранов и др., 1977). Диагностическим тестом служит проба с кломифеном. При сохранении функций медиобазального гипоталамуса возможна стимуляция кломифеном выделения в кровь ЛГ и ФСГ. Лечение больных с подобными нарушениями может быть проведено как одним кломифеном, так и последующим убавлением хорионического гонадотропина.
О важности раннего выявления причин нарушений половых функций, связанных с органическими или функциональными изменениями в лимрико-ретикулярных и гипоталамо-гипофизарных комплексах, свидетельствуют данные М. А. Петрова-Маслакова и В. Г. Матысяк (1976), в которых подчеркивается, что, прежде чем начать плановую и патогенетическую терапию, необходимо провести исчерпывающие исследования всех разделов нейроэндокринной системы.
Таким образом, нейрогуморальная координация овариальных функций осуществляется согласованной работой коры, нейроэндокринных центров гипоталамуса, лимбических структур и их взаимодействий с репродуктивными органами. Определенную роль в поддержании существующих корреляций между звеньями многоступенчатой системы могут иметь сенсорные стимулы окружающей среды, поступающие в диэнцефальные центры через оптиковегетативные связи и другие афферентные пути (рис. 1).
Рис. 1. Нейрогуморальный комплекс управления менструальной функции: штрих-пунктирная линия – стимулирующее влияние; сплошная линия – тормозное влияние; пунктирная линия a1 – химические сигналы обратной связи; пунктирная линия а2 – нервные импульсы от рабочего органа
Многие внешние воздействия можно расценивать как стрессовые ситуации и рассматривать с позиций их влияния на генеративную функцию женского организма. Стрессовые обстоятельства, особенно связанные с нарушениями генеративной функции, значительно ускоряют саморазвитие регулирующих систем организма и приближают старение с присущими ему метаболическими изменениями и заболеваниями.
Как известно, генеративная функция женщины имеет внутренние побудительные причины к саморазвитию (В. М. Дильман, 1983). Со времени включения генеративной функции она неуклонно развивается, достигая максимума в определенном возрасте, а затем самостоятельно выключается. Принцип саморазвития осуществляется по определенным закономерностям. Происходит постепенное, но значительное увеличение функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы и со временем гипоталамус теряет чувствительность к ингибирующим влияниям периферических гормонов, в первую очередь эстрогенов. Следовательно, функция гипоталамуса повышается, увеличивается количество стимулирующих веществ-либеринов гипоталамического и гипофизарного происхождения, а в связи со снижением чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к периферическим гормонам их вырабатывается все больше. Создается ситуация повышенной как центральной, так и периферической эндокринной регуляции и увеличения количества гормональных субстанций. Саморазвитие генеративной функции во многом детерминируется тем, что стимулирующие факторы преобладают над ингибирующими, тормозящими.
Обеспечение генеративной функции контролируется не только состоянием гипофизарно-яичниковой системы, но и дополнительными стимулирующими влияниями со стороны гипотоламо-надпочечниковой системы лимбических образований. В то же время статины представлены лишь инкретами эпифиза, периферическими стероидами. Создается состояние некоторой физиологической асимметрии в системе регуляции комплекса, приводящей к персистирующей стимуляции, обеспечивающей саморазвитие генеративной функции. Видимо, наиболее физиологическим дополнением для нормального осуществления функции является сам процесс беременности.
Беременность и лактация выполняют необходимую функциональную нагрузку по ингибированию генеративной функции. «Асимметричность» системы регуляции генеративной функции можно объяснить эволюционными причинами. Главным стимулом развития живых организмов является инстинкт продолжения вида. В связи с этим в процессе трансформации биологических систем сформировались мощные механизмы, способствующие высокому и стабильному уровню продукции половых гормонов, которые превалируют над механизмами, ограничивающими их выделение. Таким образом, возникновение гиперэстрогенных состояний детерминировано особенностями построения регуляторного ансамбля функции яичников. Филогенетически сложившийся «асимметричный» принцип его организации, направленный преимущественно на поддержание высокой генеративной активности, при современной экологии человека не надежен для сохранения оптимальных гормональных констант в репродуктивной системе. Выраженность асимметрии функциональных компонентов ансамбля регуляции половой системы может быть особенно резкой; вследствие врожденной неполноценности эпифиза, последняя может усугубляться условиями окружающей среды. Так, по мнению некоторых авторов, эндокринная акселерация современного поколения, его повышенная агрессивность обусловлены электромагнитными воздействиями из биосферы, хроническим искажением светового режима (G. Hartung, 1978).
Стимуляция гипоталамо-гипофизарной системы неизбежно влечет за собой повышение активности периферических эндокринных желез. Гиперфункция яичников проявляется в повышенной выработке эстрогенов и дисфункциональном состоянии, так как не происходит на какой-то период времени образования желтого тела, т. е. овуляции. Одновременно с повышенной реакцией яичников подобным образом реагируют и надпочечники, щитовидная железа – их функция повышается, и возникает; реакция, направленная на подавление «возбужденного» гипоталамуса. В то же время повышенное количество эстрогенов индуцирует полиферативные процессы в тех органах, где расположены эстрогенные рецепторы, преимущественно в эндометрии, миометрии, яичниках и других органах. Эти изменения условно можно назвать функциональными, так как возможно обратное развитие.
Из приведенной ситуации, которую болезнью пока назвать нельзя имеется несколько выходов. Наиболее часто возбуждение гипоталамуса самостоятельно прекращается в силу финала стрессовой ситуации и воздействия ингибирующих факторов, следовательно, женщина остается здоровой. Другой вариант заключается в том, что недостаточность ингибирующих влияний или повторяемость и длительность стрессовых воздействий заставляет всю систему функционировать на ином более высоком уровне регуляции, с относительно сохраненными по данным клиники соотношениями, т. е. какой-либо грубой патология срезу не возникает, патология проявляется позднее.
Третьим вариантом является тот, при котором возникает значительное торможение гипоталамо-гипофизарной активности и снижение функции гипоталамо-гипофизарной системы, в большей степени изолированное снижение гонадотропной активности становится стабильным.
Уместно отметить, что закон элевационного развития, которому отвечает развитие генеративной функции у женщины, т. е. ее как бы самопроизвольное включение, стадия максимальной активности и неизбежное прекращение в результате многочисленных нетяжелых или единичных тяжелых стрессовых состояний, как бы ускоряет развитие организма и неизбежно нарушает генеративную функцию у молодых женщин со сложными и многообразными патологическими последствиями. В связи с экологическими изменениями, наличием принципа самовозрастания функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы и недостаточного влияния ингибирующих факторов чаще всего у женщин возникает длительное повышение нейросекреторной активности с развитием характерной клинической картины диэнцефальных синдромов.
Длительное возбуждение центральных регуляторных комплексов неизбежно индуцирует повышенную функцию яичников, причем функциональное напряжение яичников закономерно сменяется пролиферацией гормональной ткани органа с вовлечением в гормональную активность не только фолликулов на различных стадиях развития, но и всей ткани яичников, всей стромы. Повышенная гормональная активность закономерно вызывает упорную пролиферацию эндометрия и образование в нем пролиферативных изменений. Наряду с повышением функционального состояния гипоталамо-гипофизарной регуляции с соответствующей клинической картиной у части больных развиваются пролиферативные процессы в яичниках. Первоначально возникает стромальный текоматоз, затем гипертекоз, а впоследствии склерополикистозные изменения яичников.
Очевидно, что для правильного чередования регул, кроме периодиоческой смены концентраций гонадотропных гормонов гипофиза и овариальной продукции, необходимо соответствующее функциональное состояние подбугорно-гипофизарной области и других отделов ЦНС, контролируемых корой головного мозга. Однако корреляции между звеньями системы гипоталамус – гипофиз – яичники, отчетливо наблюдаемые в условиях нормального полового цикла, исключаются при патологических нарушениях одной из ступеней нейрогуморальной цепи.
Учитывая тесную связь и взаимосвязь в деятельности звеньев многоступенчатой иерархической системы, включающей в себя корковые отделы мозга, гипоталамус и гипофиз, К. Н. Жмакин и др. (1980) предлагают косить все нарушения менструального цикла, вызванные дисфункцией центральных отделов регуляторных механизмов, в группу нарушений менструального цикла центрального генеза. Все остальные случаи патологии регул по причине возникновения целесообразно причислять к периферическим формам.
К наиболее отягощенным случаям относятся аменорея или гипоменструальный синдром, возникший в результате заболеваний, сопровождаемых выраженными органическими изменениями со стороны гипоталамо-гипофизарного комплекса. Они представлены адипозо-генитальной дистрофией, синдромом Лоуренса – Муна – Бидля, синдромом Шихана, Кияри – Фроммеля, акромегалией, промежуточной формой болезни Иценко-Кушинга. Нарушения менструальной функции при этом не являются непосредственным проявлением патологического состояния половой системы, а служат лишь одним из симптомов других заболеваний – опухоли гипофиза, гипоталамических нарушений, тяжелых невротических состояниий.
Так, например, возникновение адипозо-генитальной дистрофии принято связывать с нарушениями центральной регуляции приема пищи и повреждением или раздражением паравентрикулярных и вентромедиальных ядер гипоталамуса. Недоразвитие гениталий, очевидно, вызвано сниженной продукцией гонадотропинов, а также прямым нервным влиянием через симпатическую нервную систему на гонады (К. Н. Жмакин и др. 1980). При этом, по мнению М. С. Кахана (1965), в большей мере страдает продукция лютеинизирующего гормона гипофиза. Выделение фолликуло–стимулирующего гормона полностью не нарушено, поэтому половое развитие хотя и сохраняется, но очень замедленно.
Мало изучен патогенез синдрома Киари – Фроммеля. С. М. Лейтес (1967),. Е. И. Тараканов (1968) считают, что это заболевание возникает вследствие повреждения отделов гипоталамуса гормонально неактивным неопластическими процессами.
Послеродовой гипопитуитаризм, или болезнь Шихана, принято связывать с поражением гипофиза, обусловленным акушерским кровотечением и септическими заболеваниями в послеродовой период. По мнению Н. Sheehan (1977), патологические сдвиги в аденогипофизе возникают вследствие спазма артерий гипофиза на фоне септической инфекции. По данным В. Н. Серова (1978), развитию этого процесса во многом способствует неблагоприятный «преморбидный» фон у рожениц – хронические воспалительные заболевания, нарушения менструального цикла, патолоически протекающая беременность. Помимо гипофизарных в патологический процесс могут вовлекаться и гипоталамические нарушения. От этого страдает секреция рилизинг-факторов и клиническая картина характеризуется соответствующими сдвигами в гипоталамических центрах: сахарный диабет, вегетативные расстройства, обменные нарушения.
Нарушения менструальной функции центрального генеза могут возникать при дегенеративных изменениях гипоталамических нейронов, зачастую обусловленных множественными дефектами гена, т. е. синдром Лоуренса – Муна – Бидля (К. Н. Жмакин и др., 1980).
Аменорея при акромегалии и гигантизме главным образом бывает следствием опухоли гипофиза. При этом возникает избыточная продукция соматотропного гормона и недостаток гонадотропинов (М. Г. Заславская, 1964).
В ряде случаев возникают нарушения менструального цикла при промежуточной форме болезни Иценко – Кушинга. По мнению большинства исследователей этой патологии, наиболее частой причиной заболевания является патологически протекающая беременность, связанная с функциональными сдвигами в диэнцефальном комплексе и вторичным вовлечением в процесс периферических эндокринных органов.
Перечисленные синдромы являются следствием органических поражений клеточных структур подбугорья. В то же время клиницисты выделяют уникальные нарушения менструальной функции центрального генеза. К ним относятся психогенная аменорея у больных с мочеполовыми свищами, аменорея при психических заболеваниях, нервная анорексия (К. Н. Жмакин и др., 1980). Основная роль в возникновении расстройств менструальной функции в данных случаях принадлежит нервно-психическим факторам. Важное значение имеет также преморбидный фон. Наличие неврастении, истерии является предрасполагающим условием возникновения патологии регул.
Некоторые нейроэндокринные гинекологические процессы имеют как центральное, так и периферическое происхождение. К таковым относится синдром поликистозных яичников. Принято выделять его как яичниковые энзимогенные формы, так и гипоталамо-гипофизарные.
Есть мнение о главной роли ФСГ в патогенезе склерокистозного синдрома. Так, R. Greenblatt, V. Mahesh (1973) высказали мысль, что его развитие может быть связано с длительной гонадотропной стимуляцией яичников. Вследствие постоянного фолликулостимулирующего раздражения в яичнике образуется переизбыток фолликулов, нарушается стероидов генез в клетках теки и гранулезе.
Заслуживают внимания данные, объясняющие подавления овуляции с последующим кистозным преобразованием гиперсекрецией андрогенный гормонов в яичниках. По сведениям A. Wool (1959), в медуллярной части яичников сохраняются остатки тестикуллярныш порций индифферентных гонад. Будучи рудиментарными у здоровых женщин, они в силу каких-то причин могут секретировать изобилие андрогенных гормонов, препятствующих влиянию гипофиза, тем самым продуцируя патологические кистозные поражения.
В 60-х годах появились работы, связывающие развитие поликистоз с нарушением выработки энзимов, необходимых для синтеза эстрогенов (М. Leventhal, P. Scommegne, 1963). Эти авторы объяснили наличие повышенного уровня андростерона и андростендиона в поликистозных яичниках следствием энзимных дефектов. A. Netter, R. Musset (1963) считали, что к избыточной продукции биологически активного андрогена приводят изменения в ферменте дегидрогеназе, другие исследователи придерживались мнения о преимущественных нарушениях в ферменте 19-гидроксилазе.
Кроме «яичниковых» теорий генеза поликистоза существует гипотеза избытка андрогенов, с последующими морфологическими изменениями, которые могут привести к поражению надпочечников.
Е. И. Кватер и М. JL Крымская (1964) отмечали при склерополикистозном синдроме расстройства функции надпочечников. Они предположили, что хронически протекающие нарушения стероидогенеза в адреналовых жедезах могут привести к аналогичным поражениям яичников. Подтверждением теории надпочечникового генеза поликистоза является в ряде случаев успешное применение глюкокортикоидной терапии. В ее пользу можно также отнести факты о наличии гиперсодержания 17-КС в моче больных поликистозом.
Однако исследования других авторов поколебали вероятность гипотезы о надпочечниковом генезе поликистоза. Данные В. П. Юровской (1973); М. Leventhal, P. Scommegne (1963) показали возрастание содержания 17-КС далеко не во всех случаях заболевания. Глюкокортикоидная терапия казалась менее эффективной в лечении поликистоза, чем клиновидная резекция яичников.
Большая группа исследователей пыталась связывать возникновение данного заболевания с определенными изменениями в ЦНС, в частности, в гипоталамической области. Они на клиническом материале доказывали, что изменения в яичнике при синдроме Штейна – Левенталя – результат нарушения функций гипоталамуса. Измененное функциональное состояние яичников влияет в свою очередь на деятельность суаламуса и коры надпочечников. R. VokaeT (1976) предположил, что синдром имеет несколько этиологических типов, в основе которых лежит либо первичное поражение на уровне кора – гипоталамус, либо вторичное – на уровне гипоталамуса.
Г. Сичинава (1973) высказала гипотезу о роли аутоиммунных процессов в формировании заболевания. Полученные результаты иммунологических исследований, как считает автор, в связи с относительно низкими титрами антител еще не позволяют сделать вывод о том, что аутоиммунные тела играют ведущую роль в развитии синдрома Штейна – Левенталя. Так, учитывая отсутствие аутоантител к экстракту из ткани яичников энтрольном материале, можно предположить, что аутоиммунные процессы играют определенную роль в хроническом течении этого заболевания. Л. И. Тычинский (1973) изучал микроэлементы в моче больных с синдромом Штейна – Левенталя. Он нашел, что марганец и медь в составе аллоэнзимов являются биокатализаторами лютеинизирующей функции гипофиза и стероидогенеза в надпочечниках и яичниках. Наличие корреляции между содержанием 17-КС и концентрациями марганца и меди подтверждает, по его мнению, участие микроэлементов в патогенезе полиртоза.
В наших исследованиях было показано, что вторичные морфологические изменения в яичниках могут являться следствием нарушений центральных отношений эпифиза и гипоталамо-гипофизарного комплекса. Длительное световое воздействие приводит к устранению ингибирующего влияния эпифиза на функции гипоталамуса – гипофиза. В результате возникает развитие в гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепи состояния функционального напряжения секреторных элементов, которые переходят в патогистологические нарушения.
В настоящее время большинство исследователей расстройства половой функции связывают с расстройствами в ЦНС. Эти же факты свидетельствуют о том, что этиопатогенез нейроэндокринных гинекологических синдромов, обусловливающих нарушения менструальной функции, далеки от разрешения. Если основные закономерности работы нейроэндокринных механизмов, контролирующих менструальную функцию у здоровых женщив, уже достаточно хорошо исследованы, то характер их изменений под влиянием повреждающих факторов разной этиологии менее изучен. Это обусловлено естественными трудностями, сройственными для клинических исследований и не позволяющими в полной мере изучить функциональное состояние всех звеньев цепи нейроэндокринной регуляции половой системы в динамике развития эндокринных гинекологических заболеваний.
Как доказано статистикой, в последние годы число женщин, страдающих нарушениями менструальной и генеративной функции, увеличивается. Немаловажную роль в этом явлении играют условия труда, начиная интенсивного периода обучения и кончая влиянием различных вредным факторов на эндокринную систему женщин. Распространение женского труда во все сферы деятельности создает по сути дела новый тип женщины, что без сомнения влияет на биологические особенности женского организма. Поэтому возникают новые задачи поиска рекомендаций, которые в условиях «эколого-генеративного» диссонанса могли бы обеспечить профилактическую направленность по отношению здоровья женщин.
Для изучения механизмов развития вторичных поражений яичников, возникающих вследствие перестроек в центральных аппаратах нейроэндокринной регуляции, необходимы новые методические подходы. Они должны позволять во взаимосвязи и в динамике изучить функциональное состояний всех уровней многоступенчатой системы, контролирующей деятельность овариально-маточного комплекса, на фоне патологического процесса.
Представления о том, что ведущее место в патогенезе нарушения функций яичников занимают гипоталамо-гипофизарные расстройства, являются настоящее время установившимися.
В последние годы появляется все больше сведений клинико-экспериментального характера о роли эпифиза в регуляции функций яичников и возникновении его патологии. Эта проблема активно разрабатывается, и некоторые гинекологи отдают «пальму первенства» железе в патогенезе различных заболеваний репродуктивной системы (В. И. Грищенко, 1979). Поэтому в дальнейшем считаем необходимым осветить подробнее роль эпифиза в физиологии и патологии женской половой системы.
